Tytuł Matki Bożej Nieustającej Pomocy jest na trwałe związany z dostojnym wizerunkiem Maryi, czczonym w Rzymie. Obraz namalowany na desce o wymiarach 54x41,5 cm, pochodzenia bizantyńskiego, przypomina niektóre stare ikony ruskie nazywane Strastnaja. Jego autorstwo jest przypisywane jednemu z najbardziej znanych malarzy prawosławnych wczesnego średniowiecza, mnichowi bazyliańskiemu - S. Lazzaro.

Kiedy i w jakich okolicznościach obraz powstał, a potem dotarł do Rzymu - nie wiemy. Według niektórych źródeł został namalowany na Krecie w IX w.; inne dane mówią o wieku XII i pochodzeniu z Bizancjum lub z klasztoru na świętej Górze Athos. Według legendy, do Europy obraz został przywieziony przez bogatego kupca. Kiedy podczas podróży statkiem na morzu rozszalał się sztorm, kupiec ten pokazał obraz przerażonym współtowarzyszom. Ich wspólna modlitwa do Matki Bożej ocaliła statek. Po szczęśliwym przybyciu do Wiecznego Miasta ikona została umieszczona w kościele św. Mateusza, obsługiwanym przez augustianów. Z dokumentu z roku 1503 wynika, że w ostatnich latach XV w. wizerunek był już w Wiecznym Mieście czczony i uważany za łaskami słynący. Zwano go Madonna miracolosissima. Gdy w roku 1812 wojska francuskie zniszczyły kościół, mnisi wywędrowali do Irlandii. Po powrocie objęli kościół św. Euzebiusza. Kult cudownego obrazu uległ wówczas pewnemu zaniedbaniu, na co wielu się skarżyło.

W grudniu 1866 r. Pius IX powierzył obraz redemptorystom, którzy umieścili go w głównym ołtarzu kościoła św. Alfonsa przy via Merulana. Od tego czasu datuje się niebywały rozkwit kultu Matki Bożej Nieustającej Pomocy, propagowanego przez duchowych synów św. Alfonsa Marii Liguoriego. 23 czerwca 1867 r. odbyła się uroczysta koronacja obrazu. W roku 1876 powstało arcybractwo Maryi Nieustającej Pomocy i św. Alfonsa. Równocześnie mnożyły się kopie, które redemptoryści umieszczali w swoich kościołach w wielu krajach, w tym także na ziemiach polskich. Dla propagowania kultu ponad 100 autorów wydało rozmaite opracowania, powstały różnojęzyczne periodyki, poświęcone temu samemu celowi. Ogromne powodzenie miały także małe obrazki z odpowiednimi wezwaniami. Rozchodziły się one w wielomilionowych nakładach.

W 1876 r. ustanowiono święto Maryi Nieustającej Pomocy na dzień 26 kwietnia, z czasem przeniesione na 27 czerwca.